Nach dem Abitur erhielt er Schauspielunterricht bei Heinrich George in Berlin. Seine Karriere konnte er erst nach dem Ende des Zweiten Weltkrieges beginnen, als er 1949 unter Fritz Rémond junior am Kleinen Theater am Zoo in Frankfurt auftrat. Dort blieb er bis 1964, dazu war er von 1955 bis 1964 auch bei der Komödie im Marquardt in Stuttgart engagiert. Von 1968 bis 1977 wirkte er an der Kleinen Komödie in München, Gastspiele führten ihn nach Zürich, Hamburg und Köln. 1987 kehrte er wieder nach Frankfurt zurück.
Otto Stern wirkte in mehr als 40 Kinofilmen und 60 Fernseh- und Hörspielproduktionen mit. Er übernahm unterschiedlichste Rollen, meist spielte er angesehene Persönlichkeiten, gelegentlich aber auch Schurken wie in Der Hund von Blackwood Castle. Beim Salvator-Anstich auf dem Münchner Nockherberg parodierte er ab 1984 Bundeskanzler Helmut Kohl.
Otto Stern wurde auf dem Kirchenfriedhof Oberföhring in München beerdigt. (Wikipedia)